肿瘤个性化治疗基因检测方案之免疫疗法基因检测
目前癌症的免疫疗法相关的研究及应用发展迅速,相对于传统的化疗或者靶向药物治疗,免疫疗法有一个本质的特点—其针对的是免疫细胞,而不是癌症细胞。它的目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。所谓打铁还需自身硬,免疫系统的强大可以抑制癌细胞的增殖,减少其进化出抗药性的几率并降低癌症的复发率。
免疫疗法主要分为三种治疗方式:免疫检查点抑制剂疗法、过继性T细胞免疫治疗(CAR-T)和肿瘤疫苗。
免疫检查点抑制剂疗法
免疫检查点是存在于人体免疫细胞T细胞中的一类蛋白(例如PD-1),当T细胞遇到PD-L1时,T细胞的活力会受到抑制,从而避免误伤人体内的正常细胞。癌症细胞是由正常细胞突变发展而来,部分癌症细胞保留着可以抑制T细胞的PD-L1等分子,抑制剂可以在癌细胞与T细胞“握手”施展迷惑术之前,把PD-1抑制住,从而增强T细胞的攻击性,抑制肿瘤。同理利用PD-L1的抑制剂, 可把肿瘤细胞的伪装去掉,让T细胞更易识别并攻击这类细胞。
利用基因组测序检测突变,从突变预测出新生突变抗原(携带有突变的一些蛋白质),将有突变的序列进行合成,在体外模拟训练患者T细胞,让T细胞对新生抗原产生敏感性,再将训练后的T细胞注入患者体内,这群细胞在体内遇到新生抗原时便会被激活,从而达到治疗肿瘤的作用。
肿瘤疫苗
在这三种疗法里,免疫检查点抑制剂疗法相对成熟易实现,CAR-T及肿瘤疫苗疗法发展的也越来越快。免疫疗法的成功给癌症治疗带来了新的希望,不过这类疗法目前只能在部分患者中奏效。近年发表的多篇高分科研论文都建议用基因检测鉴定出能够获益于免疫疗法的患者,从而达到更好的治疗效果。绘真医学检验针对免疫检查点抑制剂疗法设计了Immuno-Truth检测系列,包含以下项目:
研究表明肿瘤组织中PD-L1的表达水平可以作为疗效预测标志物,PD-L1高表达的患者才能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。临床发现,PD-L1强阳性(得分比例PS>50%)的患者肿瘤缓解率为45.2%, 而在弱阳性(PS在1%~49%)和阴性(PS<1%)的患者中,缓解率分别仅为16.5%和10.7%。
肿瘤突变负荷(TMB)是每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数,是反映肿瘤细胞携带的突变总数的一种定量标志物。临床发现TMB越高,最后能被T细胞识别的新抗原产生也越多,免疫系统也更可以识别肿瘤,并激发抗癌T细胞数量的增加和抗肿瘤能力,所以TMB高的这部分患者可以从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。相反,TMB低的患者因为新抗原很少甚至没有,就难以从该疗法中获益。
绘真医学检验采用荧光PCR扩增(QF-PCR)结合毛细管电泳检测的方法,对6个单核苷酸重复位点和3个对照位点进行快速检测。
MMR基因是DNA错配修复基因,它的表达缺失可引起DNA修复过程中错配的累积,导致微卫星不稳定(MSI)的发生。研究表明存在MMR蛋白缺陷的癌症患者可从免疫检查点抑制剂疗法中获益。
绘真医学检验通过免疫组化检测癌组织中的四种主要的MMR蛋白(MLH1、PMS2、MSH2及MSH6)的表达,若结果显示任一蛋白完全缺失,则判读为dMMR, 即MMR表达缺失;若结果显示无蛋白缺失,则判读为pMMR,即MMR正常表达。临床招募实验结果证明dMMR的患者对免疫疗法的有效率更高。
还有一种状态是MMR基因发生错义突变产生了没有功能的蛋白,导致微卫星不稳定。此时患者能从免疫检查点抑制剂疗法中获益,但此时蛋白免疫组化染色无异常,所以要结合基因检测来确定MMR突变的情况。
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